مقدمه

سقط به ‏ختم حاملگى پيش از هفته بيستم و يا از دست دادن جنين با وزن كمتر از 500 گرم اطلاق می ‏شود. 

حدود 15% باردارى ‏ها در هفته چهارم تا بيستم حاملگى به ‏سقط منجر مى ‏شود، ولى آمار واقعى سقط حدود 50% است، زيرا موارد زيادى از سقط نيز در هفته ‏هاى 4-2 حاملگى اتفاق مى ‏افتد كه با قاعدگى طبيعى اشتباه گرفته مى ‏شوند. 

علت اصلى اين دسته از سقط ‏ها اختلالات كروموزومى در تقسيم ‏هاى سلولى است. 

حدود 40-30% سقط ‏ها بعد از بررسى ‏هاى هورمونى و كاريوتايپ توجيه ‏ناپذير باقى مى ‏مانند.

سقط عادتى (Habitual Abortion)

سقط عادتى به ‏سقط ‏هاى متوالى بيش از 2 بار گفته مى ‏شود. 

خطر بروز سقط در اين افراد در حاملگى ‏هاى بعدى حدود 83-73% است. 

اين احتمال در زنان مسن بيش از زنان جوان است. 

حدود 6-1% زنان سابقه سقط بيش از 2 بار را دارند و حدود 5% زنان نيز داراى سابقه سقط بيش از يك بار هستند.

سقط ‏هاى ترومبوفيليايى (Thrombophilic Abortion)

حاملگى موفق به ‏جريان خون جفتى مناسب و كافى نياز دارد. 

هرگونه اختلال در گردش خون جفتى مى ‏تواند به انفاركتوس جفت و در نتيجه سقط جنين بينجامد. 

اختلالات ديگر مثل كندى رشد داخل رحمى جنين ، مرگ داخل رحمى ،Placental abruption و پره ‏اكلامپسى نيز بر اثر اختلال در گردش خون جفتى ديده مى ‏شود. 

هر وضعيتى كه به ‏افزايش قابليت انعقاد خون  بيانجامد به ‏سقط ترومبوفيليايى منجر مى ‏شود.

 اين اختلال مى ‏تواند وراثتى يا اكتسابى باشد. 

مواردى كه وضعيت افزايش قابليت انعقاد خون ايجاد می كنند عبارتند از:

1ـ جهش فاكتور V Leiden، 

2. جهش ژن پروترومبين،

3ـ كمبود پروتئين C، 

4ـ كمبود پروتئين S، 

5ـ كمبود آنتى ‏ترومبين III، 

6ـ افزايش فيبرينوژن خون و يا ديس‏فيبرينوژنمى،

7ـ سندرم آنتى ‏فسفوليپيد ،

8ـ افزايش هموسيستئين خون. 

1) جهش فاكتور V Leiden

مهم‏ترين عامل تشكيل ترومبوز در جفت كه به ‏سقط ترومبوفيليايى منجر مى ‏شود، جهش در فاكتور V است كه آن را Factor V Leiden Mutation (FVLM) مى ‏نامند. 

در ساختمان فاكتور  Vسه ناحيه وجود دارد كه تحت فعاليت پروتئين C مى ‏شكند. 

بر اثر جهش در نوكلئوتيد شماره 1691 يك مولكول آدنين جايگزين گوانين شده و در پى آن اسيد آمينه گلوتامين جانشين آرژنين مى ‏شود. 

اين جايگزينى در يكى از نقاط اثر فعاليت پروتئين C روى مى ‏دهد و باعث مقاومت فاكتور V نسبت به ‏عمل تجزيه پروتئين  C مى ‏شود و در نتيجه فرآيند انعقاد ادامه مى ‏يابد. 

در فرم هتروزيگوت FVLM، خطر ابتلاء به ترومبوز وريدى 8 برابر افزايش يافته و در فرم هموزيگوت اين خطر تا 80 برابر افزايش مى ‏يابد. 

با مصرف قرص‏هاى ضد باردارى خطر مزبور افزايش بيشترى نيز نشان مى ‏دهد. 

جهش فاكتور  Vعامل 60-50% سقط‏هاى ترومبوفيليايى در اروپاييان است. 

برخلاف ساير علل سقط‏هاى ترومبوفيليايى كه معمولاً در سه ماهه دوم حاملگى ديده مى‏شود، FVLM در سه ماهه اول نيز با شيوع كمتر مشاهده مى ‏شود. 

همچنين اين جهش در موارد سقط‏هاى غير تكرارى در سه ماهه دوم نيز بروز مى ‏كند. 

احتمال سقط مكرر در زنانى كه داراى خواهرى با سابقه ترومبوز ناشى از  FVLM هستند زياد است. 

در زنان باردار با ژنوتيپ طبيعى فاكتورV ، ممكن است يك (APCR) موقتى ديده شود كه مى ‏تواند ناشى از وجود آنتى ‏فسفوليپيد آنتى ‏بادى (APL) باشد.

ميزان مرده ‏زايى  و سقط در زنان داراى  FVLM حدود 3-2 برابر گروه كنترل است. 

اين افراد ممكن است با مصرف دوز پايين استروژن (LD) دچار ترومبوز وريدى شوند. 

در يك مطالعه مشخص شده كه از 39 زن مبتلاء به ‏سقط مكرر،  حدود 50% داراى   FVLM بوده ‏اند كه 5 نفر از آنها با درمان آنتى ‏ترومبوتيك به ‏ترم طبيعى رسيدند. 

براى ارزيابى APCR، تست APTT در حضور و عدم حضور پروتئين C فعال شده با منشاء خارجى  انجام مى ‏شود.

 پروتئين C فعال شده با منشاء خارجى و یا  EAPCبا تجزيه فاكتور V و VIII باعث طولانى ‏تر شدن تست APTT مى ‏گردد. 

با محاسبه APC Ratio ( APC Ratio = APTT with EAPCAPTT) مى ‏توان به ‏وجود مقاومت در مقابل پروتئين C فعال شده پى برد. 

اين نسبت در افراد طبيعى بين 2 تا 3 بوده و در افراد مبتلا به  APCR كمتر از 2 است. 

به ‏طور كلى افرادى كه  APC Ratio آنها بين 1.76 تا 2.5 است حاملگى سخت ‏ترى نسبت به ‏زنانى كه داراى APC Ratio طبيعى هستند، دارند.

2) جهش ژن پروترومبين

جهش در ژن پروترومبين دومين عامل ارثى ترومبوآمبولى وريدى است. 

اين جهش باعث جايگزينى مولكول آدنين به ‏جاى گوانين مى ‏شود كه مشخصه فنوتيپى آن افزايش سطح پروترومبين پلاسما است. 

بالارفتن سطح پروتومبين باعث افزايش خطر ترومبوز مى ‏شود. 

ميزان شيوع اين جهش در افراد طبيعى 2.3% و در افرادى كه سابقه ترومبوز وريدى دارند 6.2% است.

 براى بررسى اين جهش از روش‏هاى  PCRاستفاده مى ‏شود. وجود اين جهش احتمال سقط عادتى در سه ماهه اول و سقط ‏هاى غير تكرارى تأخيرى را افزايش مى ‏دهد. 

3) كمبود پروتئين C

پروتئين C (مانند پروتئينS )، جزو فاكتورهاى ضد انعقادى وابسته به ‏ويتامين K است كه در كبد سنتز مى ‏شود. 

طى فرآيند انعقاد، ترومبين با گيرنده‏هاى موجود در سطح سلول‏هاى اندوتليال (ترومبو ماديولين) تركيب شده و تشكيل يك كمپلكس فعال آنزيمى مى ‏دهد كه باعث فعال شدن پروتئين C در جريان خون مى ‏گردد.

پروتئين C در حضور كوفاكتور خود، پروتئين S، در سطح سلول‏هاى اندوتليال و پلاكت‏ها تشكيل كمپلكسى مى ‏دهد كه اجزاء فعال آبشار انعقادى مثل فاكتور V و VIII را تجزيه مى ‏كند. 

اگر پروتئين C كاهش يابد، اين فاكتورها در خون باقى مى ‏مانند و باعث افزايش فعاليت انعقاد خون مى ‏شوند. 

ترومبين به ‏تنهايى نيز باعث فعال شدن پروتئين C مى ‏گردد و پروتئين C به ‏طور معكوس از فعال شدن پروترومبين جلوگيرى مى ‏كند.

نقص ارثى پروتئين C همانند پروتئين S و آنتى ‏ترومبين III به ‏صورت اتوزومال غالب به ‏ارث مى ‏رسد و عامل 10 تا 15% ترومبوزهاى ارثى است. 

در حالت هتروزيگوت فعاليت آن در حدود 30 تا 60% فعاليتش در افراد نرمال است و اگر سطح آن بالاتر از 50% باشد معمولاً عارضه ترومبوز به ‏وجود نمى ‏آيد. 

مهم‏ترين نشانه بالينى كاهش پروتئين C، نكروز وسيع پوست پس از مصرف وارفارين يا كومادين است.

به ‏طور اكتسابى پروتئين C در بيمارى ‏هاى كبدى (به ‏علت كاهش سنتز)، بدخيمى ‏ها، استفاده از قرص‏هاى ضد باردارى، ترومبوز، اعمال جراحى، DIC، مصرف وارفارين، مصرف  L-Asparaginase و افزايش سن (كاهش 4% به ‏ازاى هر 10 سال) كاهش مى ‏يابد.

ميزان شيوع نقص ارثى پروتئين C در جمعيت‏هاى مختلف 0.14% تا 0.5% است. 

در فرم هتروزيگوت نقص پروتئين C، پروتئين  S و آنتى ‏ترومبين III خطر ابتلاء به ‏ترومبوز وريدى 2 تا 7 برابر بيشتر مى ‏شود. 

البته كمبود آنتى ‏ترومبين III نسبت به دو عامل ديگر خطر بالاترى در بر دارد. 

ترومبوز شريانى در هر سه حالت به ‏ندرت ديده مى ‏شود. 

فرم هموزيگوت اين اختلالات با زندگى منافات دارد.  

به ‏طور كلى كمبود اين پروتئين‏ها به ‏دو شكل ديده مى ‏شود. 

در نوع اول  مقدار پروتئين‏ها كاهش مى ‏يابد ولى در نوع دوم  مقدار پروتئين‏ها طبيعى است حال آنكه فعاليت آنها كاهش نشان مى ‏دهد. 

چون فعاليت اين پروتئين‏ها اهميت بيشترى دارد بهتر است براى غربالگرى، از روش‏هاى مبتنى بر عملكرد  استفاده شود. 

براى اندازه ‏گيرى پروتئين C بايد توجه داشت كه هر عاملى كه روى زمان لخته اثر بگذارد، مانند افزايش فاكتور  VIIIدر عفونت‏ها، باعث اختلال در نتيجه آزمايش مى ‏شود. 

سنتز پروتئين C مثل پروتئين S وابسته به ‏ويتامين K است، به ‏همين علت حداقل 10 روز قبل از انجام آزمايش بيمار نبايد از داروهاى ضد انعقاد خوراكى مصرف كند. 

سطح خونى پروتئين  Cدر بدو تولد كمتر از بالغين است، به ‏تدريج طى 6 ماه افزايش يافته و سطح آن به ‏بزرگسالان نزديك مى ‏شود، اما همچنان تا 10 سالگى پايين‏تر از مقادير نرمال بزرگسالان باقى مى ‏ماند.

پس از مصرف كومادين، پروتئين C بسيار سريع‏تر از فاكتور X كاهش مى ‏يابد. 

در سرطان‏ها قدرت فعال ‏كنندگى ترومبين ترومبوماديولين بيشتر بوده و باعث مصرف پروتئين  C مى ‏شود، در نتيجه ميزان آن كاهش مى ‏يابد. 

در حاملگى سطح فاكتورهاى VIII، AT-III و پروتئين C افزايش مى ‏يابد. 

4) كمبود پروتئين S

اين پروتئين همانند پروتئين C يك فاكتور وابسته به ‏ويتامين K است و توسط سلول‏هاى كبد، مگاكاريوسيت‏ها و سلول‏هاى اندوتليال سنتز مى ‏شود. 

پروتئين S در اتصال پروتئين C به ‏فسفوليپيدها به ‏عنوان كوفاكتور عمل مى ‏كند. 

كمبود اكتسابى آن در انواع مختلفى از اختلالات خودايمنى و بيمارى ‏هاى التهابى ديده مى ‏شود. 

شيوع اختلالات ارثى آن در حدود 7/0% جمعيت است. 

در يك فرد بالغ حدود 60% پروتئين  S به  C4 binding protein متصل بوده و فقط 40% آن به ‏صورت آزاد وجود دارد كه قسمت فعال پروتئين است. 

هر عاملى كه باعث افزايش سطح C4 binding  protein شود فرم آزاد پروتئين S را كاهش مى ‏دهد. 

از آنجا كه C4  binding protein جزو پروتئين‏هاى فاز حاد است، در عفونت‏ها اين اتفاق مى ‏افتد. 

در فرم هتروزيگوت ميزان آن حدود 30 تا 60% حالت نرمال بوده و احتمال عود ترومبوز در آنها بالاتر است. 

در بدو تولد ميزان توليد پروتئين S   مانند AT-III پايين است، اما طى 6 ماه به ‏سطح بالغين مى ‏رسد. 

كمبود پروتئين S ارتباط زيادى با سقط ‏هاى غير تكرارى تأخيرى نيز دارد. 

مصرف استروژن‏ها (در حاملگى و يا مصرف قرص‏هاى ضد باردارى حاوى استروژن) سبب كاهش پروتئين S مى ‏شود. 

همچنين در بيمارى‏هاى كبدى، DIC و سندرم نفروتيك، ميزان آن كاهش مى ‏يابد.

5) كمبود آنتى ‏ترومبين Anti-Thrombin III

آنتى ‏ترومبين III يك بتا 2 ـ گلوبولين است كه توسط كبد توليد شده و يك ضد انعقاد طبيعى است كه با اتصال به heparin like glycosaminoglycans موجود در سطح سلول‏هاى اندوتليال باعث غير فعال شدن فاكتورهاى II، IX، X، XI، XII و Kallikrein مى ‏گردد و سبب مهار آبشار انعقادى مى ‏شود. 

عملكرد طبيعى سيستم انعقادى ناشى از تعادل AT-III و ترومبين است و كمبود AT-III سبب افزايش فرآيند انعقاد مى ‏شود.

 اتصال  AT-IIIبه ‏هپارين، قدرت غير فعال‏سازى آن را 20 هزار بار بيشتر مى ‏كند. 

در نتيجه تزريق هپارين با دوز معمولى تأثير بسيار كمى بر افراد مبتلاء به ‏كمبود AT-III دارد. 

با وجود اين اگر سطح AT-III فردى حدود 60% نرمال نيز باشد به ‏تزريق هپارين پاسخ مى ‏دهد.

 كمبود  AT-III يك اختلال هتروژن است كه بيش از 80 جهش مختلف سبب بروز آن مى ‏شود و به ‏صورت اتوزومال غالب انتقال مى ‏يابد. 

تمامى زيرگروه‏هاى اين اختلال داراى خطرى يكسان براى ترومبوز هستند، به ‏استثناء   Type IIc  آن كه اشكال در محل اتصال هپارين وجود داشته و خطر ترومبوز بالاترى در بر دارد به ‏طورى كه باعث ترومبوز شريانى مى ‏شود. 

خطر ابتلاء به ‏ترومبوز در حالت هتروزيگوت حدود 16% و شيوع آن بين 1 به 600 الى 1 به 5000 است. 

خطر مرده ‏زايى در اين افراد حدود 5.2 برابر بيشتر است.

 خطر ترومبوز پس از زايمان  نيز افزايش مى ‏يابد.

به ‏طور كلى افراد مبتلا به ‏كمبود AT-III حداقل در 20 سال اول زندگى خويش سابقه ‏اى از ترومبوز وريدى دارند.

سطح  AT-III به ‏طور اكتسابى در بيمارى‏هاى سيروز كبدى، اختلال كبد، كارسينوماى پيشرفته (در بيمارى‏هاى بدخيم به ‏دليل مصرف بالاى اسيدهاى آمينه جهت سنتز پروتئين‏هاى سلول‏هاى سرطانى منبع اسيدهاى آمينه كاهش مى ‏يابد)، سندرم نفروتيك، DIC و ترومبوز حاد نيز كاهش مى ‏يابد. 

قرص‏هاى ضد باردارى حاوى استروژن باعث كاهش سطح  AT-III شده ولى قرص ‏هاى ضد باردارى حاوى پروژسترون و آندروژن‏ها باعث افزايش ميزان آن مى ‏شوند. 

افراد مبتلاء به ‏كمبود AT-III بدون علامت، قبل از عمل جراحى بايد حتما داروهاى ضد انعقاد خوراكى مثل كومادين و وارفارين استفاده كنند چرا كه اين داروها با كاهش turn over اين پروتئين‏ها سطح پلاسمايى آنها را افزايش مى ‏دهند. 

همینطور سطح  AT-IIIدر هپاتيت حاد، يرقان انسدادى، كمبود ويتامين K و پيوند كليه افزايش مى ‏يابد. 

مصرف بيش از 3 روز هپارين باعث كاهش سطح  AT-III مى ‏شود. 

در اختلالات از دست‏رونده پروتئين‏ها، مثل نارسايى كليه و سوختگى ‏هاى وسيع، كه آلبومين (مولكول تقريبا هم‏وزن آن) دفع مى ‏شود سطح آن كاهش مى ‏يابد. 

شيوع نقص ارثى AT-III حدود 0.17% و سطح آن در فرم هتروزيگوت بين 75-35% سطح نرمال است. 

براى انجام آزمايش نيازى به ناشتا بودن بيمار نيست.

 يافته شايع در زنان مبتلاء به پره ‏اكلامپسى، كاهش  AT-III است. 

6) ديس‏فيبرينوژنمى (Dysfibrinogenemia)

اين اختلال از موارد نادرى است كه مى ‏تواند منجر به ‏وضعيت  Hypercoagulability شود و با شيوع 0.8% در افرادى كه سابقه ترومبوز وريدى دارند ديده مى ‏شود. 

وجود اين عارضه در 39% موارد سقط جنين و 9% مرگ داخل رحمى ديده شده است. 

بنابراین اندازه گیری سطح فیبرینوژن در این بیماران بعنوان یکی از تست های تشخیصی مطرح می باشد.

7) سندرم آنتی ‏فسفوليپيد (Anti Phospholipid Syndrome) 

اين سندرم جزء اختلالات ترومبوفيليك اكتسابى بوده و علت 15% موارد سقط جنين است. 

در اين دسته از بيمارى‏ها آنتى ‏بادى بر عليه فسفوليپيدهاى با شارژ منفى تشكيل مى ‏شود كه سردسته آنها Lupus Anticoagulant (LAC) با شيوع 10-7% در زنان مبتلا به ‏سقط مكرر و آنتى ‏كارديولپين آنتى ‏بادى (ACL) با شيوع 17-13% در زنان مبتلاء به ‏سقط مكرر است.

شيوع اين آنتى ‏بادى در جمعيت نرمال حدود 13-5% است. 

آنتی بادی LAC از كلاس IgG و  IgM بوده و در بيشتر تست‏هاى انعقادى وابسته به ‏فسفوليپيد، تداخل ايجاد مى ‏كند. 

همچنين برخلاف نام آن سبب افزايش خطر ترومبوآمبولى در in vivo مى ‏شود.

آنتی بادی LAC را مى ‏توان در نيمى از بيماران مبتلاء به SLE يافت، البته در افرادى كه هيچ‏گونه علائم تشخيصى لوپوس ندارند نيز ديده مى ‏شود. 

در زنان  LAC مثبت درمان نشده، وجود يك حاملگى سالم و زنده تقريبا غير معمول بوده و به ‏كمتر از 15% موارد مى ‏رسد و معمولاً با ساير مشكلات دوران باردارى مثل Fetal Growth Retardation، پره ‏اكلامپسى و Chorea Gravidum مرتبط است.

 اين حالت ممكن است بعد از زايمان نيز به ‏سندرم severe post partum (با علائم سه ‏گانه تب، ناراحتى قلبى و جمع شدن مايع پلور) منجر شود.

آنتى ‏كارديوليپين آنتى ‏بادى (ACL) يك نوع آنتى ‏فسفوليپيد آنتى ‏بادى است كه براى تشخيص آن در روش‏هاى ايمونواسى از كارديوليپين استفاده مى ‏شود. 

سقط خودبه ‏خودى در گروه زنان  ACL مثبت حدود 25% و در گروه ACL منفى 10% است.

آنتی بادی ACL مى ‏تواند با ترومبوز، ترومبوسيتوپنى و اختلالات نورولوژيك همراه باشد. 

در 40% بيماران مبتلاء به SLE آنتى ‏كارديوليپين وجود داشته و به ‏صورت گذرا در بيماران مبتلاء به ‏عفونت، التهاب، AIDS، سرطان، بيمارى ‏هاى خودايمنى و به ‏دنبال مصرف داروهاى پنى ‏سيلين، كلروپرومازين و فنى ‏توئين ديده مى ‏شود. 

ساز و كارهاى مختلفى كه APL توسط آنها ايجاد ترومبوز مى ‏كند عبارتند از: 

1. آنتی فسفولیپیدها مستقيما بر عليه پلاكت‏ها و اندوتليوم عروق واكنش داده و با تشكيل كمپلكس ايمنى باعث آسيب جدار عروق و نهايتا ايجاد ترومبوز مى ‏گردد. 

در سطح سلول‏هاى تروفوبلاست و سلول‏هاى اندوتليال فسفوليپيدى به ‏نام annexin V وجود داشته كه علاوه بر نقش واسط بين سلول‏هاى تروفوبلاست جفت و سلول‏هاى اندوتليال عروق خونى مادر نقش آنتى ‏ترومبوتيك نيز دارد.

آنتی بادیهای  APL با خنثى كردن annexin V در سطح سلول‏هاى تروفوبلاست سبب لانه ‏گزينى ضعيف، نقص در ايجاد گردش خونى كافى بين جنين و مادر و آسيب به ‏جدار عروق در ناحيه  Chorionic Decidual مى ‏شود و نهايتا ترومبوز ايجاد شده به ‏انفاركتوس جفت و در نتيجه سقط جنين منجر مى ‏گردد.  

2 ـ اسيد آراشيدونيك موجود در غشاء سلول‏هاى اندوتليال طى فرآيند انعقاد به ‏پروستاسيكلين (PGI2) تبديل شده و وارد جريان خون مى ‏شود. 

اين ماده نقش گشادكنندگى عروق  و مهاركننده تجمع پلاكتى دارد. 

آنتی بادی APL با مهار توليد پروستاسيكلين زمينه تشكيل لخته را افزايش مى ‏دهد.

3 ـ اسيد آراشيدونيك موجود در غشاء پلاكت‏ها طى فرآيند انعقاد، به ‏ترومبوكسان  A2 ویا (TxA2) تبديل مى ‏شود كه نقش منقبض ‏كننده عروق  و تجميع پلاكتى  دارد.  

آنتی بادی APL با افزايش آزادسازى ترومبوكسان A2، زمينه تشكيل ترومبوز را زياد مى ‏كند.

4. آنتی بادی APL، فعال ‏شدن پروتئين C توسط كمپلكس ترومبين ـ ترومبوماديولين را مهار كرده، باعث باقى ‏ماندن فاكتورهاى فعال انعقادى در جريان خون مى ‏شود و زمينه افزايش ترومبوز را فراهم مى ‏سازد و در واقع يك Acquired APC Resistance ايجاد مى ‏كند.  

سندرم آنتى ‏فسفوليپيد  زمانى تشخيص داده مى ‏شود كه فرد دو نتيجه مثبت پى ‏درپى براى آنتى فسفوليپيد آنتى ‏بادى (ACL و LAC) در دو نمونه مجزا در فاصله 12-6 هفته داشته باشد. 

مشخصات بالينى اين سندرم شامل ترومبوز وريدى ـ شريانى، ترومبوسيتوپنى، اختلالات عصبى ـ روانى و سقط‏هاى خودبه ‏خودى مكرر است.

آنتی بادی APL گاهى به ‏صورت ثانويه به ‏دنبال SLE ديده مى ‏شود و گاهى به ‏صورت اوليه بدون آنكه بيمار علامتى از بيمارى ‏هاى بافت همبندى داشته باشد مشاهده مى ‏گردد. 

ممكن است بيماران   APL  مثبت، يك تست VDRL يا RPR مثبت كاذب داشته باشند. 

آنتى ‏فسفوليپيد آنتى ‏بادى در مواردى كه تيتر  IgG بالاتر از IgM باشد، تيتر IgG خيلى بالا باشد و يا تيتر آنتى ‏بادى براى مدت طولانى (بيش از 2 ماه) بالا باقى بماند، ارزشمند است. 

آنتی بادی APL باعث طولانى شدن تست‏هاى انعقادى بر پايه فسفوليپيد مثل  PTوPTT  مى ‏شود. 

از اين تست‏ها مى ‏توان به ‏عنوان تست غربالگرى براى جداسازى آنتى ‏بادى مثبت استفاده كرد. 

هرگاه تست  APTT، به میزان 4 ثانيه بيشتر از كنترل باشد به ‏نسبت 1:1 با پلاسماى طبيعى مخلوط شده و تست تكرار مى ‏شود. اگر نتيجه APTT مجدداً بالا باشد نشان ‏دهنده وجود يك مهار كننده مثل  APL است و اگر اصلاح شود نشان ‏دهنده كمبود فاكتورهاى انعقادى است. 

بايد دقت كرد كه تست  APTT معمولى با توجه به ‏مقدار فسفوليپيد موجود در آن ممكن است طولانى نشود.

 تست تأييدى براى  LAC شامل جذب اين آنتى ‏بادى به ‏وسيله فسفوليپيدها (مثل phpspholipid  neutralization hexagonal phase) و انجام مجدد APTT است.

اگر زمان APTT اصلاح شود نشان ‏دهنده وجود LAC است.

8) هيپرهموسيستئينميا (Hyperhomocysteinemia)

هموسيستئين يك اسيد آمينه گوگردار است كه از متيونين غذايى منشاء مى ‏گيرد. 

در داخل سلول‏ها متيونين پس از دمتيلاسيون تبديل به ‏هموسيستئين شده و سپس تحت اثر آنزيم‏هاى  MTHFR و Cystathionine Synthase و Methylene  Synthase مجدداً متيله ‏شده و به ‏متيونين تبديل مى ‏شود. 

كوفاكتورهاى اين مسير آنزيمى اسيد فوليك، ويتامين B6 و ويتامين B12 هستند.

نقص ارثى در آنزيم‏هاى اين مسير كه به ‏صورت اتوزومال مغلوب به ‏ارث مى ‏رسد به ‏افزايش سطح هموسيستئين در خون منجر مى ‏شود.

افزايش هموسيستئين به ‏سطح بيشتر از 50 ميكرومول / ليتر منجر به ‏ترومبو آمبولى، آترواسكلروز در دوران كودكى شده و در زنان باردار، احتمال ابتلاء جنين به  NTDs و سقط جنين را افزايش مى ‏دهد. 

جهش G677T سبب ايجاد MTHFR حساس به حرارت شده و حدود 50% از فعاليت  آنزيم مى ‏كاهد. 

اين جهش در نژادهاى مختلف بين 15-5% ديده مى ‏شود و به ‏روش PCR مى ‏توان به ‏وجود آن پى برد. 

افزايش هموسيستئين در اين افراد با ترومبوز شريانى، CVD (سه برابر گروه نرمال) و سقط قبل از 17 هفتگى (3-2 برابر گروه نرمال) انفاركتوس جفت، Placental Abruption و زايمان زودرس همراه است.  

نقص ارثى آنزيم  Cysthathionine Synthaseنيز با شيوع 7-5% در جمعيت‏هاى مختلف ديده شده و به صورت اتوزمال مغلوب به ارث مى ‏رسد. 

مهم‏ترين علت غير ژنتيك افزايش هموسيستئين، كمبود ويتامين‏هاى B12، اسيد فوليك و  B6 است. 

بنابراين در افرادى كه وضعيت تغذيه ‏اى ضعيفى دارند مثل الكلى ‏ها، معتادان و افراد مسن، اندازه ‏گيرى هموسيستئين به ‏عنوان معيارى جهت كاهش ويتامين‏هاى فوق مورد استفاده قرار مى ‏گيرد.

از مكمل‏هاى اسيد فوليك مى ‏توان براى كاهش سطح هموسيستئين در بيماران استفاده كرد. 

كمبود اسيد فوليك كه در باردارى شايع است، مانند جهش  MTHFR مى ‏تواند سبب افزايش خطر ابتلاء به  NTDs شود.

مكانيسم عمل هموسيستئين، ايجاد جراحت‏ هاى بسيار كوچك در سطح سلول‏هاى اندوتليال به ‏طور مستقيم است كه باعث آغاز فرآيند انعقاد مى ‏شود و در نتيجه به ‏عنوان مهم‏ترين ماركر بيمارى ‏هاى عروق كرونر، مغزى و محيطى شناخته مى ‏شود. 

سطح سرمى كمتر از 12 ميكرومول / ليتر هموسيستئين مناسب بوده و سطوح بين 15-12 ميكرومول / ليتر  با خطر متوسط و بيشتر از 15 ميكرومول / ليتر آن با خطر بالا براى عوارض قلبى ـ عروقى همراه است. 

از آنجا كه هموسيستئين توسط كليه ‏ها از جريان خون حذف مى ‏شود بنابراين در نارسايى كليه به ‏دليل عدم فيلتراسيون هموسيستئين و متيونين، سطح آنها در خون افزايش مى‏ يابد. 

سطح هموسيستئين در مردان بيشتر از زنان و در افراد سيگارى بالاتر از غير سيگارى ‏ها است و در كارسينوم‏ها و هيپوتيروئيديسم نيز افزايش مى ‏يابد. 

براى اندازه ‏گيرى هموسيستئين بيمار حتما بايد بين 12-10 ساعت ناشتا باشد. 

درجه‏ بندى هايپرهموسيستئينميا شامل: نوع خفيف (24-16 ميكرومول / ليتر)، متوسط (100-25 ميكرومول / ليتر)، و شديد (100 >ميكرومول / ليتر) است. 

صحيح ‏ترين روش براى اندازه ‏گيرى سطح هموسيستئين، اندازه ‏گيرى سطح ناشتا و اندازه ‏گيرى سطح آن پس از مصرف متيونين (100 ميلى ‏گرم / كيلوگرم) است. 

اگر نقص آنزيمى مطرح باشد متيونين پس از تبديل به هموسيستئين مجددا وارد چرخه نمى ‏شود و در نتيجه سطح آن در عرض 4-2 ساعت شديداً افزايش مى ‏يابد. 

البته مصرف متيونين به ‏خصوص در زمان باردارى بايد با احتياط انجام شود چون هر عاملى سبب هيپرهموسيستئينميا شود به ‏ايجاد اختلال در عملكرد سلول‏هاى اندوتليال منجر مى  ‏گردد.  

ترومبوفيلياى مولتى ‏ژنيك (Multigenic thrombophilia)

مطالعات اخير نشان مى ‏دهد كه بروز ترومبوفيليا معمولاً يك اختلال چند ژنى است. 

وجود همزمان FVLM با جهش پروتئين  C و S، سبب افزايش تظاهرات ترومبوز مى ‏شود. 

توارث همزمان هايپرهموسيستئينميا و FVLM باعث تشديد حمله ترومبوتيك مى ‏شود.

 همچنين توارث همزمان FVLM و APL منجر به ‏ترومبوز و  RF L مى‏شود. 

احتمال مرده ‏زايى در combined thrombophilic  defects افزايش مى ‏يابد.

درمان سقط ‏هاى ترومبوفيليايى

تغييرات ترومبوتيك در جفت اكثريت زنان مبتلاء به ‏سقط و مرده ‏زايى، نشان ‏دهنده آن است كه استفاده از داروهاى آنتى ‏ترومبوتيك مى ‏تواند بسيار مفيد باشد. 

البته قبل از تعيين هرگونه استراتژى درمانى بهتر است كه فرد از لحاظ وضعيت ترومبوتيك و آنتى ‏فسفوليپيد آنتى ‏بادى‏ها مورد بررسى قرار گيرد. 

در سندرم آنتى ‏فسفوليپيد آنتى ‏بادى و FVLM استفاده مخلوطى از دوز پايين آسپرين (80 ميلى ‏گرم / روز) و هپارين (5000 واحد به ‏صورت زير جلدى دو بار در روز) پيشنهاد مى ‏شود. 

البته  PTT و پلاكت بيماران مزبور دائما بايد بررسى شود.

میزان PTT را بايد 30 الى 60 دقيقه قبل از تزريق هپارين بعدى اندازه ‏گيرى كرد. 

البته در سندرم آنتى ‏فسفوليپيدها درمان‏هاى ديگر مثل مصرف همزمان آسپرين، پردنيزون و مصرف ايمونوگلوبولين‏هاى داخل وريدى (كه باعث مهار موقتى توليد LAC مى ‏شود ولى روى ACL تأثيرى نمى ‏گذارد) نيز پيشنهاد مى ‏شود.

در كمبود پروتئين C، S و AT III از هپارين با وزن مولكولى پايين LMW-Heparin مثل Enoxaparin و يا Fragmin استفاده مى ‏شود. 

دوز مصرفى در اين بيماران 40 ميلى‏ گرم / روز است كه اگر فرد مبتلا به   Combined Thrombophilia باشد از قرص‏هاى 40 ميلى ‏گرمى، دوبار در روز استفاده مى ‏شود.  

از خصوصيات LMW - Heparin، بى ‏خطر بودن آن است، به ‏طورى كه براى كنترل دوز آن به ‏انجام تست PTT نيازى نيست. 

البته در زنانى كه سابقه ترومبوز دارند اين داروها بايد 6-4 هفته پس از زايمان هم ادامه يابد. 

: References

 Girling J., and et al. Inherited thrombophilia and pregnancy. Curr Opin Obstet Gynecol, 1998; 10:135-44.

Ridker DM., and et al. Factor V leiden mutation as a risk factor for recurrent pregnancy loss. Ann Intern Med, 1998; 128:100-3.

 Brenner B., and et al. Activated protein C resistance can be associated with recurrent fetal loss. Br J Haematol, 1997; 97: 551-4.

 Rai R., and et al. Second trimester pregnancy loss is associated with activated protein C resistance. Br J Haematol, 1996; 92: 489-90.

 Zivelin A., and et al. Single genetic origin for a common caucasian risk factor venous thrombosis. Blood, 1997: 397-402.

            

تاریخ انتشار: 23:42:7 1399/08/19