بیماری کرونا ویروس2019 (Covid 19) که توسط سندرم شدید حاد تنفسی کرونا ویروس ۲ (SARS-CoV-2) ایجاد می شود، به سرعت به یک بیماری همه گیر جهانی تبدیل شده است. عوارض بالینی این بیماری  بسیار متفاوت است.

اختلالات انعقاد خون و عوارض ترومبوتیک  بعنوان مشکلات اساسی در بیماران مبتلا به کووید ۱۹ حاد می باشند که با میزان مرگ و میر بالایی همراه است.  در اینجا عملکرد بالقوه و پیامدهای درمان با ضد انعقاد ها و درمان های ترومبولیتیکی در بیماران کووید ۱۹ را مورد بحث قرار خواهیم داد.

عوارض بیماری کرونا

بیماری کرونا ویروس2019 (Covid 19) که توسط سندرم شدید حاد تنفسی کرونا ویروس ۲ (SARS-CoV-2) ایجاد می شود، به سرعت به یک بیماری همه گیر جهانی تبدیل شد است. 

 عوارض بالینی عفونت ویروسی بسیار متفاوت است از حالت بی علامت گرفته تا علائم خفیف، بیماری شدید و عفونت خونی و مرگ. بیماران مبتلا به کووید ۱۹ اغلب دچار تب، سرفه، میالژیا، سرگیجه، تهوع و استفراغ، از دست دادن حس بویایی و چشایی، بثورات پوستی، و علائم شبه کاوازاکی در بچه ها می شوند.

 اطلاعات حاضر نشان می دهد که تقریبا ۱۵٪ بیماران علامت دار منجر به سندرم زجر تنفسی حاد  (ARDS) می شوند که نیاز به بستری شدن و مراقبتICU دارند. اگرچه میزان مرگ و میر کووید ۱۹ بین ۰.۱٪ و ۱۶.۴٪ است و در بین کشورها فرق می کند، میزان کلی کمتر از SARS و سندرم تنفسی خاورمیانه (MERS) می باشد. سن بالاتر و دارا بودن مواردی چون چاقی ، فشار خون بالا، یا دیابت شیرین ممکن است بیماران را مستعد افزایش خطر ابتلا به نوع شدید بیماری و در نتیجه مرگ بنماید.

این ویروس از طریق اتصال پروتئین سطحی خود بنام spike به گیرنده های سلولی ACE2  در سلول میزبان متصل می شود. این گیرنده  بطور وسیع در سلول های اندوتلیال شریانی و وریدی، سلول های آلوئولار نوع II ریه، سلول های عضله صاف شریانی در اکثر اندام ها، انتروسیت های روده کوچک، غشاء عصب، و ساقه مغز بیان می شود. توزیع گسترده گیرنده های ACE2 ممکن است طیف وسیع تظاهرات بالینی کووید ۱۹ را تا قسمتی توضیح دهد.

بعضی شواهد نشان می دهد که اندام ها و سیستم های مختلف بدن با کووید ۱۹ درگیر می شود که شامل ریه، قلب، دستگاه گوارش، کبد، مغز، کلیه، خون، پوست، عروق و انعقاد خون، و سیستم ایمنی.

اختلال انعقاد خون ( کواگولوپاتی) و عوارض ترومبوتیک سریع بعنوان مشکلات اساسی در بیماران مبتلا به کووید ۱۹ حاد می باشند و با میزان مرگ و میر بالایی همراه است. بنابراین، اختلالات انعقادی را بطور منحصر بفرد با کووید ۱۹ مرتبط دانسته و در اینجا عملکرد بالقوه و پیامدهای درمان با ضد انعقاد ها و درمان های ترومبولیتیکی در بیماران کووید ۱۹ را مورد بحث قرار خواهیم داد.

 ناهنجاری انعقادی در بیماری کرونا

طیف گسترده ای از ناهنجاری های پارامترهای انعقادی آزمایشگاهی در بیماران مبتلا به کووید ۱۹ گزارش شده است از جمله اختلال در D-dimer، زمان پروترومبین ( PT)، فیبرینوژن، محصولات تجزیه ای فیبرینوژن ( FDP)، میزان پلاکتها و آنتی ترومبین (AT)، فاکتور انعقادی VIII(FVIII) و فاکتور ون ویلبرند (VWF).

 تغییرات شاخص پارامتر های انعقادی در بیماران دچار کووید ۱۹ شامل افزایش خفیف سطح D-dimer و FDP، فیبرینوژن و تعداد پلاکت بالا در فاز اولیه بیماری نشانه فعالیت انعقادی "انطباقی" در پاسخ به عفونت ویروسی و التهاب می باشد. همانطور که بیماری پیشرفت می نماید، افزایش D-dimer، زمان طولانی PT و کاهش تعداد پلاکت با بیماری شدیدتر و افزایش مرگ و میر همراه است.

کوآگولوپاتی ریوی در بیماری کرونا

ریه اولین و اصلی ترین محیط مبارزه با حمله SARS-CoV-2 از راه های هوایی می باشد. ذرات ویروس ممکن است پاسخ های ایمنی ذاتی را از طریق فعال کردن ماکروفاژهای آلوئولار مستقر و سیستم کمپلمان را از طریق مسیر لکتین تحریک نماید.

با فعال شدن کمپلمان، کمپلکس حمله غشایی (MAC) می تواند مستقیما باعث تخریب سلول های اندوتلیال گردد. فعالیت انعقادی شدیدتری ممکن است بوسیله بیان و ارائه فاکتور بافتی (TF) ناشی از اپیتلیوم ریوی تخریب شده، ماکروفاژها و اندوتلیوم ایجاد گردد.  نفوذ بینابینی سلول های التهابی بطور گسترده در برش اندام ریه بیمارانی با کووید خفیف، شدید، و کشنده مشاهده گردید. ترشحات التهابی و تجمع مایع در فضاهای آلوئولار منجر به هیپوکسی ( کمبود اکسیژن ) و عدم تطابق پرفیوژن تهویه می شود که باعث اختلال بیشتر سلول های اندوتلیال، بیان فاکتور بافت، و فعال شدن چرخه انعقادی شده و ایجاد یک چرخه چسبناک داخل عروق ریوی با میکروترومبیای منتشر و خونریزی می نماید.

بنظر می رسد کوآگولوپاتی ریوی، حداقل در ابتدا،  بیشتر یک فرآیند موضعی با تغییر در گردش فیبرین که محدود به محل عفونت است  می باشد. مینیمم ترومبین اولیه با فاکتورهای انعقادی در فضاهای آلوئولار باعث ازدیاد چرخه انعقادی شده که منجر به تجمع فیبرین در فضاهای برونکوآلوئولار می شود. این تغییرات ایمنی - التهابی هموستاتیک با شدت التهای و پیشرفت ARDS مرتبط است.

کووید ۱۹ خصوصیات مشابهی از لحاظ پاتولوژی ریه با SARS داراست از جمله ادم، نفوذ سلول التهابی به دیواره میکرو واسکولار ریوی، نکروز هموراژیک مشخص، و میکروترمومبی رگ اغلب محدود به ریه و انفارکتوس بافت ریوی در زمینه التهاب سپتوم و تخریب آلوئولار منتشر.

اختلالات ترومبوتیک وریدی و شریانی در بیماری کرونا

شواهد نشان می دهد که کووید ۱۹با اختلالات ترومبوتیک سراسر بدن از سر تا پنجه پا همراه است که یکی از دلایل اصلی مرگ در کووید ۱۹ است مرگ در اثر اختلالات ترومبوتیک شامل ابولیسم ریوی(PE) ، انفارکتوس میوکارد یا سکته در کووید ۱۹ ممکن است بدون ارزیابی کالبدشکافی تا حد زیادی دست کم گرفته شود.

عفونت های حاد تنفسی بویژه در بیماران مسن و افرادی با بیماری زمینه ای قلبی - عروقی  با خطر زیاد مرگ ناشی از کاردیو واسکولار همراه است. اخیرا، سکته های انسدادی و انفارکتوس میوکاردی (MI) در بیماران جوانتر مبتلا به کووید ۱۹ نیز گزارش شده است. علاوه بر این سیانوز، لیودو رتیکولاریس ( لکدار شدن پوست)، و قانقاریای اندام ایسکمیک غالبا در بیماران دچار کووید ۱۹ که شرایط بدی دارند دیده شد و این نشان دهنده شکل گیری میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک که احتمالا ناشی از هیپوکسی، و پاسخ حاد التهابی است می باشد.

التهاب و ترمبوز در بیماری کرونا

ترمبوز ناشی از التهاب یک پدیده شناخته شده است و بخش مهمی از پاسخ سیستم ایمنی بدن به آسیب و عفونت است. التهاب سیستمیک یک محرک پروترومبوتیک بالقوه است که می تواند فعالیت پلاکت ها و فاکتورهای پیش انعقادی را افزایش و ضد انعقادهای طبیعی را کاهش داده و از فعالیت فیبرینولیتیکی جلوگیری نماید که این مسئله منجر به فعالیت انعقادی و افزایش قابلیت لخته شدن می گردد.

 واکنش های پیچیده بین التهاب و هموستازی ایمنی ذاتی، سیتوکین های پیش التهابی، کموکین ها، ملکول های چسبان، بیان فاکتور بافتی، فعالیت پلاکت ها و سلول های  اندوتلیال و ذرات ریز را درگیر می نماید. در عوض، انعقاد، التهاب را نیز بیشتر  می کند. محصولات انعقادی فعال شامل ترومبین، FXa، فیبرین، و کمپلکس TF-FVIIa از طریق فعال کردن گیرنده های فعال پروتئاز (PARs) می تواند ترشح سیتوکین های پیش التهابی و فاکتورهای رشد را القا نموده و منجر به چرخه ویسکوز گردند.

درمان های ضدانعقادی و ترومبولیتیک دربیماری کرونا

کووید ۱۹ با عوارض گسترده ترومبوتیکی از جمله ترومبو ابولیسم وریدی ( VTE) ، انفارکتوس میکارد و سکته مغزی پیچیده تر می شود که نیاز به درمان ضد انعقادی و یا ترومبولیتیک در بیماران حاد دچار کووید ۱۹ می باشد.

 انجمن بین المللی ترومبوز و هموستازی و انجمن هماتولوژی آمریکایی توصیه می کند که بیماران بستری دچار کووید ۱۹ ترومبوپروفیلاکسی دارویی با هپارین با وزن ملکولی کم و یا فونداپارینوکس استفاده نمایند.

نقش عوامل ترومبولیتیک و فیبرینولیتیک علیه درمان ARDS و عوارض ترومبوتیک مرتبط با کووید ۱۹ هنوز واضح نیست. نشان داده شده است که درمان ترومبولیتیک ( مثل tPA) یا فیبرینولیتیک ( مثل استپرپتوکیناز یا اوروکیناز) می تواند آسیب حاد ریه ناشی از ونتیلاتور را در مدل های موشی از طریق کاهش نشت پروتئین مویرگی آلوئولار و همچنین انعقاد موضعی و سیستمیک ناشی از کاهش رسوب فیبرین عروق ریه و D-dimer پلاسما کاهش دهد. بنظر می رسد استرپتوکیناز استنشاقی یک روش نجات بخش برای ARDS حاد است که می تواند اکسیژن رسانی و عملکرد ریه را سریعتر از هپارین یا مدیریت مرسوم بهبود بخشد. استفاده از tPA برای بیماران بسیار بد حال توصیه شده است.

نتیجه گیری

عفونت SARS-CoV-2 پاسخ ایمنی-هموستازی را تحریک می نماید. در حالیکه هر دو سیستم برای یک پاسخ ایمنی موثردر کنترل عفونت لازم و ضروری می باشند، فعالیت بیش از حد انعقاد می تواند تاثیراتی را از طریق اختلالات ترمبوتیکی، التهاب بیش از حد و تخریب بافت تحت تاثیر ایجاد نماید و منجر به جراحت حاد ریوی، اختلالات تنفسی، ARDS،  DIC، MOF و حتی مرگ گردد.

 کوآگولوپاتی مرتبط با کووید 19 توسط افزایش D-dimer، فیبرینوژن و PT طولانی همراه با یک فنوتیپ غالب از نارسایی چندین اندام/ ترومبوتیک یا عوارض سیستمیک ترومبوتیکی در عروق وریدی و شریانی مشخص می گردد. بنابراین، ضد انعقادها و یا درمان های ترمبولیتیکی فرصتی برای جلوگیری یا کاهش تولید ترومبین "بیش از حد" ضمن حفظ هموستازی "سازگار" فراهم می آورند. این روش درمانی اساسی به حذف رسوب فیبرین و میکروترومبی در حال تشکیل در راه های تنفسی و پارانشیم ریه کمک نموده و بنابراین باعث کاهش مرگ و میر مرتبط با ARDS می گردد. همچنین باعث لیز شدن لخته تشکیل شده در اندام هایی مثل عروق قلبی یا مغزی می شود. علاوه براین، درمان های ضد انعقادی و ترومبولیتیکی فواید بیشتری از طریق اثرات ضد التهابی در زمینه کووید 19 بهمراه دارند. ترکیب استراتژی های سیستم ایمنی و ضد انعقادی در بیماران دچار کووید 19 بنظر امیدوارکننده می رسد اما همچنان نیاز به تحقیقات بیشتر می باشد.

:Reference 

Coagulation dysfunction: A hallmark in COVID-19